Choroba genetyczna – kiedy może się ujawnić? 

Część z tych wariantów – klasyfikowanych jako warianty „patogenne” – może (ale nie musi) prowadzić do występowania określonych problemów w funkcjonowaniu organizmu – od niewłaściwej pracy jednego elementu naszego ciała aż po złożone zespoły chorobowe, związane ze znacznym upośledzeniem umysłowym czy fizycznym. Co ważne, nie wszystkie choroby o podłożu genetycznym muszą ujawnić się tuż po urodzeniu. W tym artykule pokażemy na przykładach kilka możliwych scenariuszy rozwoju choroby genetycznej.  

Do zaburzeń o podłożu genetycznym może dochodzić, gdy obecność patogennego wariantu genu związana jest z zaburzeniami w funkcjonowaniu białek, które są produktem danego genu lub ze zmianą w poziomie białka (albo matrycy RNA do jego syntezy) w komórkach. Obecność tego typu zmiany w genie może zwiększyć ryzyko wystąpienia choroby genetycznej. Niektóre choroby genetyczne ujawniają się po urodzeniu, podczas gdy inne rozwijają się z czasem, a objawy mogą pojawić się dopiero w dorosłym życiu danej osoby. W przypadku wystąpienia wariantu chorobotwórczego to „czy” i „kiedy” ujawni się choroba zależy bowiem od wielu czynników. 

Warianty patogenne wpływające bezpośrednio na niewłaściwy rozwój organizmu 

Genetyka odgrywa ważną rolę już w rozwoju prenatalnym. W niektórych przypadkach mogą pojawić się zaburzenia genetyczne, które mogą wpływać zarówno na obecny, jak i przyszły rozwój dziecka. Dzieje się tak, gdy wariant chorobotwórczy w genie odpowiedzialnym za rozwój układu nerwowego w życiu płodowym lub wariant związany z budową ciała może prowadzić do zmian widocznych już u płodu lub przy urodzeniu. Zespół CHARGE, związany z wariantami w genie CHD7, najczęściej diagnozowany jest tuż po urodzeniu, ale pierwsze symptomy, takie jak zniekształcone małżowiny uszne, można wykryć już w badaniach prenatalnych.  

Warto jednak pamiętać, że nawet w przypadku wariantu chorobotwórczego w genie odpowiedzialnym np. za prawidłowe funkcjonowanie komórek nerwowych choroba może być widoczna dopiero po kilku miesiącach po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie. Przykładem może być rdzeniowy zanik mięśni, związany z wariantami patogennymi w genie SMN1, który koduje białko SMN, niezbędne do przeżycia neuronów ruchowych. Utrata tych neuronów w rdzeniu kręgowym uniemożliwia przekazywanie sygnałów między mózgiem a mięśniami szkieletowymi, powodując postępującą degenerację. Szczególnie pomocne w wykryciu takich zmian mogą być przesiewowe badania DNA niemowląt. 

Warianty prowadzące do zaburzeń metabolicznych 

Geny biorą udział w wielu procesach stale zachodzących w organizmie. Kodują enzymy, które działają jako katalizatory biologiczne, przyspieszając lub umożliwiając zachodzenie różnych reakcji chemicznych. Prawie wszystkie procesy metaboliczne w komórce wymagają tzw. katalizy enzymatycznej, aby przebiegały z szybkością wystarczającą do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Zmiany w genach kodujących enzymy mogą prowadzić do rozwoju chorób metabolicznych. W większości zaburzeń problemy pojawiają się z powodu nagromadzenia substancji toksycznych, substancji zakłócających normalne funkcjonowanie czy z powodu skutków zmniejszonej ilości niezbędnych związków. Przykładem może być niedobór biotynidazy. Zmiany w genie BTD kodującym ten enzym powodują niedobór biotynidazy, skutkujący upośledzeniem odzyskiwania biotyny (witaminy B7) z pożywienia. Niedobór biotyny może z kolei skutkować zaburzeniami zachowania, brakiem koordynacji, trudnościami w uczeniu się i napadami padaczkowymi. W przypadku częściowego braku aktywności enzymu choroba początkowo przebiega bezobjawowo, a pierwsze symptomy zauważalne są w okresie dojrzewania lub w dorosłości. 

Poznaj historię Julii, naszej pacjentki, u której zdiagnozowano niedobór biotyny dzięki badaniu genetycznemu WES w IMAGENE.ME 

Te same warianty, inne objawy – to możliwe 

I tu dochodzimy do kolejnej kluczowej kwestii – sama obecność patogennego wariantu w genie nie warunkuje całkowitej pewności wystąpienia choroby. W ciągu ostatnich 20 lat naukowcy odkryli setki tysięcy wariantów, które mogą powodować różne choroby. Jednak na chwilę obecną trudno oszacować dokładne ryzyko choroby dla każdego wariantu genu. Dzieje się tak z kilku względów. Na wystąpienie choroby wpływ ma penetracja oraz zmienność fenotypowa objawów charakterystyczna dla danego genu czy wariantu.  

Penetracja odnosi się do odsetka osób z określonym patogennym wariantem genetycznym, które wykazują objawy chorobowe. Jeśli u niektórych osób z wariantem w ogóle nie występują objawy chorobowe, mówi się, że gen ma zmniejszoną (lub niepełną) penetrację. Zmniejszona penetracja może wynikać z kombinacji czynników genetycznych, metabolicznych, środowiskowych i związanych ze stylem życia, z których wiele jest nieznanych (podłoże wieloczynnikowe choroby). Odnosząc to do konkretnego przykładu – ten sam wariant w genie BRCA1 u jednej osoby może doprowadzić do rozwoju nowotworu piersi, a druga osoba przeżyje w zdrowiu całe życie.  

Zmienna ekspresja odnosi się natomiast do szeregu różnych objawów, które mogą wystąpić u różnych osób z tą samą chorobą genetyczną, albo tych samych, ale występujących z bardzo zmiennym nasileniem – wpływa na to szereg czynników, w tym między innymi rodzaj i efekt funkcjonalny danego wariantu oraz jego umiejscowienie w genie. Również inne, wspomniane wyżej czynniki pozagenetyczne mogą pełnić istotną rolę. Na przykład, cechy zespołu Marfana są bardzo zróżnicowane – u niektórych pacjentów występują tylko łagodne objawy (takie jak wysoki wzrost i szczupłość z długimi, smukłymi palcami), podczas gdy inni doświadczają zagrażających życiu powikłań dotyczących serca i naczyń krwionośnych (m.in. zastoinowa niewydolność serca, niedomykalność zastawek czy poszerzenie pnia aorty).  

„Tykające bomby”, czyli choroby genetyczne ujawniające się po latach 

Innym czynnikiem powodującym choroby o późnym początku jest akumulacja białek chorobotwórczych (np. o nieprawidłowej strukturze lub zaburzonej funkcji) wytwarzanych od urodzenia (lub alternatywnie brak istotnych białek w organizmie z powodu wad genetycznych). Akumulacja może być procesem stopniowym, powodującym zaburzenie homeostazy organizmu, pozostając niezauważona przez dziesięciolecia. Przykładem jest choroba Huntingtona, autosomalne dominujące zaburzenie neurodegeneracyjne, którego pierwsze objawy notowane są w 3 lub 4 dekadzie życia. Choroba charakteryzuje się poważną atrofią i utratą komórek nerwowych w prążkowiu, strukturze mózgu, która reguluje ruch i funkcje poznawcze. Na poziomie molekularnym choroba Huntingtona wywoływana jest przez patogenną zmianę w genie HTT, który koduje białko huntingtynę. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich utratę, która w ciągu pierwszych kilku dekad życia człowieka przebiega bezobjawowo: objawy pojawiają się powoli i mogą pozostać niezauważone przez lata, manifestując się depresją i subtelnym upośledzeniem funkcji poznawczych.  

Innym przykładem jest ceroidolipofuscynoza neuronalna typu 2 związana z patogennymi wariantami w genie TPP1. Prawidłowy gen TPP1 koduje enzym lizosomalny, który rozkłada metabolity w lizosomach. Choroba polega na postępującej, trwałej utracie zdolności motorycznych i psychologicznych z ciężką, wewnątrzkomórkową akumulacją lipofuscyn – barwników, które są pozostałościami po trawieniu lizosomalnym. Pierwsze objawy widoczne są około 2-4 roku życia dziecka, przed tym okresem rozwój przebiega prawidłowo.  

Jak wynika z przedstawionych przykładów, choroby genetyczne mogą się ujawnić praktycznie na każdym etapie życia, na co wpływa wiele różnych, często niezwykle złożonych czynników. Właśnie dlatego tak ważne jest zwiększanie własnej wiedzy na temat zagadnień związanych z genetyką, by wiedzieć, kiedy we współpracy ze specjalistami wdrożyć działania diagnostyczne oraz jak planować profilaktykę w oparciu o badanie genetyczne.