Geny a problemy kardiologiczne. Podłoże genetyczne chorób układu krążenia

Badanie genetyczne może pomóc w wykryciu genetycznego podłoża chorób układu krążenia. Polecane jest zwłaszcza osobom z obciążonym wywiadem rodzinnym, ale warto zaznaczyć, że skorzystać z niego może każda osoba, która chce dbać o swoje zdrowie i świadomie podchodzić do zagrożeń chorobowych.

Czuję się zdrowy, więc dlaczego mam wykonać badanie genetyczne w kierunku chorób kardiologicznych?

Liczne schorzenia układu krążenia, także te o podłożu genetycznym, rozwijają się dopiero w wieku nastoletnim czy też dorosłym, a chorzy często zbyt późno dostrzegają, że w ich organizmie dzieje się coś niepokojącego. Wielu pacjentów cierpiących np. z powodu kardiomiopatii, przez lata uważa się za osoby zdrowe, a diagnoza często jest stawiana dopiero wówczas, gdy choroba jest już w zaawansowanym stadium. Świadomość posiadania wariantu genetycznego, mogącego wpływać na rozwój kardiomiopatii czy innych schorzeń może przyczynić się do regularnego wykonywania badań kontrolnych, a następnie – do wdrożenia szybkiej diagnostyki w przypadku wykrycia jakichkolwiek nieprawidłowości. W skrócie, badanie genetyczne warto rozważyć, gdy: 

• Zdiagnozowano chorobę układu krążenia, natomiast przebieg choroby jest niestandardowy i/lub wdrożone leczenie nie przynosi spodziewanych rezultatów. 
• Zdiagnozowano chorobę układu krążenia i istnieje podejrzenie, że choroba ta ma podłoże genetyczne, a poznanie profilu genetycznego może umożliwić wdrożenie ukierunkowanego leczenia. 
• Zdiagnozowano chorobę układu krążenia i chcesz sprawdzić, czy choroba jest spowodowana dziedziczną zmianą genetyczną. Obecność wykrytej zmiany może być następnie weryfikowana u pozostałych członków rodziny, którzy będą mogli wdrożyć odpowiednią profilaktykę. 
• Gdy członkowie bliskiej rodziny chorują na chorobę układu krążenia i chciałbyś wiedzieć, czy masz dziedziczne predyspozycje do podwyższonego ryzyka rozwoju chorób, aby móc wdrożyć odpowiednią profilaktykę chorób układu sercowo-naczyniowego. 
• Nie masz objawów choroby lub podejrzeń, ale chcesz poznać swoje predyspozycje genetyczne, by w świadomy sposób podejść do spersonalizowanej profilaktyki zdrowia.

W czym pomoże diagnoza podłoża genetycznego choroby układu krążenia? Case studies 

Szybkie zdiagnozowanie choroby jest kluczowe w dalszym rokowaniu, pozwala bowiem na zastosowanie odpowiedniej farmakoterapii czy też interwencji chirurgicznej w czasie, gdy stadium rozwoju choroby jest na początkowym etapie. Badanie genetyczne jest wówczas ważnym fundamentem, który pozwoli lekarzowi postawić diagnozę lub zadecydować o zastosowaniu konkretnego rozwiązania. Jedną z metod profilaktyki jest wszczepienie pacjentowi kardiowertera-defibrylatora, czyli urządzenia zapobiegającego wystąpieniu epizodów nagłej śmierci sercowej. Wystąpienie nagłej śmierci sercowej jest częstym powikłaniem u osób z kardiomiopatią. Co więcej, w wielu przypadkach epizod nagłej śmierci sercowej może wystąpić, kiedy pacjenci nie są świadomi choroby, gdyż nie odczuwają żadnych skutków rozwijającej się kardiomiopatii lub też objawy są na tyle niespecyficzne, że są one ignorowane przez chorych. Kardiowerter-defibrylator może zostać wszczepiony w ramach profilaktyki pierwotnej, czyli u osób, które nie doświadczyły epizodu nagłej śmierci sercowej, ale istnieje ryzyko jego wystąpienia. Świadomość rozwijającej się choroby jest zatem niezwykle ważna dla szybkiego podjęcia działań prewencyjnych.  

Przykładem takiego postępowania może być opisana w publikacji naukowej historia trójki rodzeństwa (praca Wang i in.; 2013; PMID: 23840593). Po wystąpieniu nagłej śmierci sercowej u najstarszego z braci, jeden z młodszych braci został skierowany na badania w celu oceny kardiologicznej. Rozpoznano u niego kardiomiopatię przerostową, choć nie występowały u niego żadne objawy kliniczne (z wyjątkiem łagodnego bólu w klatce piersiowej po intensywnym wysiłku fizycznym) w ciągu dwóch poprzednich lat. Przeprowadzono także badanie genetyczne, które ujawniło, że pacjent ten posiada homozygotyczną (występującą w dwóch kopiach genu) zmianę w genie MYBPC3. Jego młodszy brat również posiadał tę zmianę i także u niego zdiagnozowano kardiomiopatię przerostową, pomimo braku jakichkolwiek objawów klinicznych! Podejrzewa się, że najstarszy z braci, który zmarł w wyniku nagłego zatrzymania krążenia, także mógł posiadać wariant molekularny w genie MYBPC3 w układzie homozygotycznym. Ze względu na zdiagnozowanie choroby oraz wystąpienie epizodu nagłej śmierci sercowej u najstarszego z rodzeństwa, dwoje pozostałych braci zostało poddanych zabiegowi wszczepienia kardiowertera-defibrylatora, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia nagłego zatrzymania krążenia. 

Określenie przyczyny rozwoju stanu chorobowego jest niezwykle ważne także przy doborze odpowiedniej farmakoterapii. Przykładem może być schorzenie zwane „zespołem długiego QT”. Choroba ta należy do zaburzeń elektrokardiograficznych i charakteryzuje się wydłużeniem odstępu QT w badaniu EKG. Zaburzenie to stanowi zagrożenie dla życia pacjenta, bowiem jest związane z wystąpieniem arytmii komorowych, takich jak migotanie komór czy polimorficzny częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. U chorych mogą wystąpić epizody omdleń, istnieje także wysokie ryzyko wystąpienia nagłej śmierci sercowej. Obecnie wyróżnia się kilka typów zespołu długiego QT, które określa się na podstawie molekularnej. Oznacza to, że poszczególne typy choroby powodowane są zmianami w różnych genach. Dla przykładu, zespół długiego QT typu 1 jest powodowany zmianami w genie KCNQ1, typ drugi jest powodowany przez zmiany w genie KCNH2, natomiast typ trzeci powiązano z genem SCN5A. Podstawa molekularna schorzenia może wpływać na dobór odpowiedniej farmakoterapii. W pracy Wang i in. (1996; PMID: 8528244) zauważono, że leczenie zespołu długiego QT typu 3 może być wspomagane blokerami kanału sodowego, podczas gdy pacjenci z typem pierwszym i drugim choroby powinni dobrze reagować na leki otwierające kanały potasowe.   
Wyniki badania genetycznego mają zatem szereg różnych zastosowań: 

• W przypadku osób, u których występują objawy choroby układu krążenia, badanie może wskazać genetyczne podłoże występujących objawów i pomóc w trafnej diagnozie. 
• W przypadku osób, u których zdiagnozowano chorobę układu krążenia, badanie daje możliwość spersonalizowanej terapii – np. zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej u osób ze zdiagnozowaną chorobą Fabry’ego, związaną z patogennymi wariantami germinalnymi w genie GLA; terapie celowane, hamujące wątrobową syntezę białka TTR, stabilizujące tetramer lub rozrywające włókna u osób z rozpoznaniem genetycznej amyloidozy sercowej TTR; profilaktyczną terapię stymulatorem serca (PM) lub wszepialnym defibrylatorem (ICD) w przypadku osób posiadających patogenne zmiany w genie LMNA. 
• W przypadku osób z objawami układu krążenia zidentyfikowanie podłoża genetycznego choroby może wspomóc we wprowadzeniu odpowiednich działań profilaktycznych zapobiegających rozwojowi choroby. 
• W przypadku wykrycia wariantu istnieje możliwość podjęcia działań profilaktycznych, w tym zmiany stylu życia, wprowadzenia regularnych wizyt kontrolnych u lekarza. Jest także wspomniana możliwość podjęcia zabiegów prewencyjnych. 
• Badanie pomaga w podjęciu decyzji o przeprowadzeniu ukierunkowanej analizy u pozostałych członków rodziny. 

Badanie genetycznego podłoża chorób kardiologicznych w IMAGENE.ME 

IMAGENE.ME posiada w ofercie badanie genetyczne im.Cardio WES (ang. WES – whole exome sequencing, czyli sekwencjonowanie całego eksomu), które jest przeznaczone dla osób, które chcą sprawdzić możliwe predyspozycje do wystąpienia chorób układu krążenia. Badanie genetyczne warto wykonać również wtedy, jeśli wśród członków Twojej najbliższej rodziny zdiagnozowano choroby układu krążenia i chcesz sprawdzić, czy także jesteś obciążony ryzykiem ich rozwoju. Wiele chorób o podłożu genetycznym jest związanych z dziedziczeniem autosomalnym dominującym, co oznacza, że jeżeli jeden z Twoich rodziców choruje, a choroba jest wywołana zmianą genetyczną, istnieje 50% szans, że odziedziczyłeś tę zmianę, co stwarza ryzyko rozwoju choroby także u Ciebie.  W IMAGENE.ME analizujemy 1142 geny związane z chorobami kardiologicznymi. Zakres badania został opracowany na podstawie kilkudziesięciu paneli genowych związanych z chorobami układu sercowo-naczyniowego i predyspozycjami do wystąpienia tych chorób, opracowanych przez zespoły eksperckie (Genomics England PanelApp, PanelApp Australia, OMIM) zamienić na (National Health Service – Genomic Medicine Service, Wielka Brytania; Stark i wsp., 2021 – The American Journal of Human Genetics; Online Mendelian Inheritance in Man – OMIM, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA). 

•  im.Cardio WES – opis badania na stronie IMAGENE.ME 
• im.Cardio WES – strona produktu w sklepie IMAGENE.ME 

Przykłady identyfikowanych problemów przy zastosowaniu panelu IMAGENE.ME 

• Arytmie, np. 
  • zespół wydłużonego odcinka QT (np. geny KCNQ1, KCNH2, SCN5A); 
  • migotanie przedsionków (np. geny TBX5, GJA5, MYL4); 
  • choroba węzła zatokowego (np. geny HCN4, GNB2, RYR2) 
  • zespół Brugadów (gen SCN5A). 
• Kardiomiopatie, np. 
  • przerostowa (np. geny MYBPC3, MYH7, TNNI3); 
  • rozstrzeniowa (np. geny BAG3, DSP, ACTC1); 
  • arytmogenna (np. geny DSC2, FLNC, 
    JUP); 
  • restrykcyjna (np. geny TTN, TTR, TNNT2). 
• Wrodzone wady serca (np. geny CFAP53, PKD1L1, ZIC3). 
• Choroba wieńcowa (np. geny APOB, LDLR, PCSK9). 
• Rodzinna hipercholesterolemia (np. geny CYP27A1, LDLR, LDLRAP1, LPL, PCSK9). 
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe np. 
  • choroba zastawkowa serca (np. geny ADAMTS19, NKX2-5); 
  • wady aorty (np. geny ELN, LOX, MYLK); 
  • malformacja naczyniowa (np. geny ELMO2, PIK3CA, BRAF). 
• Zespoły chorobowe, gdzie jednym z objawów są zaburzenia układu krążenia np. 
  • zespół Noonan (np. geny KAT6B, KRAS); 
  • zespół Marfana (np. geny FBN1, FBN2).