Jak interpretować warianty w raporcie medycznym?

Podział wariantów:

Według stosowanych w IMAGENE.ME kryteriów ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, NIH, USA) oraz ClinGen (NIH, USA), które są światowym standardem do oceny patogenności wariantów genetycznych, możemy wyróżnić warianty klasyfikowane jako:
– patogenne
– prawdopodobnie patogenne
– warianty o nieznanej istotności VUS
– prawdopodobnie łagodne
– łagodne

Ocena ta uwzględnia szereg kryteriów, takich jak analiza dostępnych badań na temat danej zmiany genetycznej, jej częstość występowania u zdrowych lub chorych osób czy predykcje stworzonych w tym celu narzędzi bioinformatycznych. Proces klasyfikacji wariantów w IMAGENE.ME jest wspierany informacjami pozyskiwanymi łącznie z ponad stu baz danych.

Zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi raportowania wariantów molekularnych w testach diagnostycznych, w sprawozdaniu z badania WES pacjent dostaje informacje o obecności powiązanych z jego objawami wariantów patogennych, prawdopodobnie patogennych oraz wariantów o nieznanej istotności (VUS), które mogą być podejrzewane o potencjalną istotność kliniczną. Każdy wynik badania genetycznego powinien posiadać jasno określoną klasyfikację ACMG z wyjaśnieniem.

Należy podkreślić, że wszystkie raportowane warianty w wynikach IMAGENE.ME są uznawane jako potencjalnie istotne kliniczne dla konkretnego probanta, a związek ten jest oceniany przez konsultujących każdy przypadek lekarzy – genetyków klinicznych.

Bardzo ważne jest więc, by zawsze w formularzu o stanie zdrowia probanta podawać zgodnie z prawdą pełen zakres objawów i schorzeń potwierdzonych dokumentacją medyczną.

Pamiętajmy też, że u każdego z nas mogą występować warianty rzadkie czy predysponujące do bycia patogennymi, jednak nie oznacza to, że będą prowadzić na pewno do rozwoju choroby.

To właśnie powiązanie silnych molekularnie wariantów z odpowiadającymi im występującymi objawami probanta oraz poprawna klasyfikacja ACMG są kluczowe dla diagnostyki genetycznej WES.

Rodzaje raportowanych wariantów:

Patogenne warianty typu SNV związane z fenotypem
Wariant patogenny/ prawdopodobnie patogenny pojedynczego nukleotydu (SNV) – obecność takiego wariantu w raporcie oznacza, że u badanej osoby zidentyfikowano wariant, który z dużym prawdopodobieństwem może odpowiadać za obserwowane objawy i jest silnym kandydatem molekularnym, a więc dostępne na jego temat dane wskazują, że obecność tej zmiany może prowadzić do rozwoju choroby.

Warianty o nieznanej istotności (VUS)
Obecność zmiany klasyfikowanej jako VUS oznacza, że u pacjenta wykryto wariant, który jest powiązany z jego objawami lub częścią objawów, a dostępne dane na jego temat nie pozwalają jednoznacznie stwierdzić, że obecność takiej zmiany będzie prowadziła do rozwoju choroby lub że jest to zmiana łagodna, niechorobotwórcza. To jednak ważny sygnał do dalszej obserwacji pacjenta w kierunku choroby związanej z mutacją w tym genie, by w przypadku pojawienia się dodatkowych informacji na temat wariantu lub objawów u pacjenta, móc potwierdzić lub wykluczyć jego przyczynowy charakter dla obserwowanych objawów. Często także zalecane są dalsze badania, które mogą wesprzeć reklasyfikację wariantu. Należy pamiętać, że raportowane mogą być tylko zmiany VUS na pewnym poziomie dowodowym, tzw. VUS+ lub “ciepłe VUSy”.

Warianty typu CNV
Zmiany liczby kopii fragmentów genomu (CNV) to zmiany w strukturze większych fragmentów materiału genetycznego w postaci jego delecji lub duplikacji. Mogą one obejmować większy fragment jakiegoś pojedynczego genu lub rozległe części chromosomów – jest to zakres analizy podobny do badania mikromacierzy aCGH. Nie każde badanie WES obejmuje analizę CNV. W IMAGENE.ME wykonywane jest ono standardowo u każdej osoby. Każdą wykrytą zmianę CNV należy następnie zawsze potwierdzić dedykowaną temu metodą diagnostyczną. Raportowane zmiany tego typu również klasyfikowane są jako patogenne lub prawdopodobnie patogenne, co wskazuje na wysoki związek z fenotypem i wysoką siłę molekularną wariantu oraz zmiany o nieznanej istotności (VUS), dla których związek z fenotypem lub znaczenie kliniczne nie jest jednoznacznie pewny.

Disomie jednorodzicielskie
U każdego pacjenta badanego w analizie wraz z rodzicami sprawdzana jest również obecność jednorodzicielskich disomii (UPD), czyli zaburzeń związanych z pochodzeniem pary chromosomów tylko od jednego z rodziców. Tego typu zmiany mogą prowadzić w niektórych przypadkach m.in. do rozwoju chorób takich jak zespół Angelmana, Pradera-Williego czy problemów z zaburzeniami rozwoju. Jeżeli taka zmiana zostanie wykryta i uznana za istotną klinicznie dla probanta, zawsze zostanie umieszczona w raporcie informacja o jej występowaniu. Konieczna jest w takich przypadkach dalsza konsultacja z lekarzem genetykiem. Nie każde badanie WES obejmuje analizę disomii, w IMAGENE.ME jest standardem w badaniach w TRIO.

Warianty drugorzędne ACMG
U badanych osób, a także u każdej innej osoby biorącej udział w badaniu (nawet zdrowej), analizowane są dodatkowo warianty określane jako wyniki drugorzędne t.j. zmiany niezwiązane ze wskazaniem klinicznym celu badania. Są to zmiany w obrębie 78 genów, które według rekomendacji ACMG należy raportować u każdej osoby, u której wykonywane są badania WES, również u osób zdrowych. Choroby związane z tymi zmianami mogą rozwinąć się przez całe życie, dlatego wiedza o genetycznym czynniku ryzyka pozwala na podjęcie wczesnych działać prewencyjnych czy profilaktycznych. Obecność zmiany w sekcji „Analiza genów niezwiązanych ze wskazaniem medycznym” jest sygnałem do omówienia wyniku z lekarzem i podjęciem adekwatnych działań. Aktualnie w IMAGENE.ME raport z takiej analizy otrzymuje każda zsekwencjonowana osoba po wyrażeniu uprzedniej zgody.

Warianty farmakogenomiczne
W IMAGENE.ME prosimy również badanych pacjentów, by wskazali leki, które przyjmują lub przyjmowali. Mając te informacje jesteśmy w stanie sprawdzić, czy u pacjenta występują znane warianty związane z odpowiedzią na leki. Co to oznacza? Pewne zmiany genetyczne mogą modyfikować sposób, w jaki organizm metabolizuje dany lek, a tym samym terapeutyczna dawka leku może różnić się u pacjentów, podobnie jak dawka toksyczna, wpływająca na pojawianie się skutków ubocznych. Mając w raporcie wariant związany z odpowiedzią na lek, warto przestawić raport lekarzowi (np. w przypadku przyjmowania tego leku i braku jego skuteczności). W raporcie opisujemy szczegółowo efekt powodowany zmianą oraz dostępne zalecane oficjalne rekomendacje dla dawkowania w przypadku obecności wariantu genetycznego związanego z odpowiedzią na farmaceutyk.

Bardzo ważne jest, by wyniki każdego badania genetycznego zawsze konsultować z lekarzem genetykiem i nie narażać się na błędną interpretację, związany z nią stres czy nawet samodzielne podejmowanie decyzji dotyczących dalszego postępowania medycznego.