Padaczka (epilepsja) jest poważnym, przewlekłym zaburzeniem neurologicznym o niejednorodnym pochodzeniu, występującym pod różnymi postaciami, charakteryzującym się różnymi rodzajami napadów oraz zmienną (indywidualną) odpowiedzią na leki.
Szacuje się, że w 30-40% za rozwój padaczki odpowiadają czynniki genetyczne, które mają związek z rozwojem chorób metabolicznych, zmian w funkcjonowaniu układu immunologicznego czy zaburzeniami rozwoju przyczyniającymi się do zmian w budowie mózgu.
Napady padaczkowe pojawiają się w wyniku przejściowych zaburzeń czynności bioelektrycznej mózgu. W zależności od tego, w jakim obszarze mózgu te zaburzenia wystąpią, padaczka może się różnie objawiać. Objawy te mogą obejmować chwilowe zmieszanie, sztywność mięśni, niekontrolowane szarpnięcia rąk i nóg, utratę przytomności lub świadomości oraz objawy psychologiczne, takie jak lęk.
RODZAJE NAPADÓW PADACZKOWYCH
Rodzaje napadów padaczkowych klasyfikuje się z uwzględnieniem kilku czynników, w tym lokalizacji ogniska padaczkorodnego w mózgu, świadomości osoby podczas napadu oraz ruchów występujących podczas niego.
Obecnie istnieją 3 grupy napadów:
– Uogólnione napady padaczkowe, podczas których dochodzi do wzmożonej aktywności w obu półkulach mózgu i utraty świadomości. Wyróżnia się tutaj dwa typy napadów: motoryczne (napady kloniczne, atoniczne, toniczne i mioklonie) i niemotoryczne (napady nieświadomości, którym mogą towarzyszyć mioklonie).
– Napady ogniskowe (częściowe), do których dochodzi, kiedy nadmierne wyładowania pojawiają się w określonym miejscu, często po jednej stronie mózgu. Tej grupie napadów może towarzyszyć utrata świadomości lub nie. Tutaj również wyróżnia się dwa typy napadów: motoryczne (kloniczne, atoniczne, toniczne, mioklonie, skurcze padaczkowe) i niemotoryczne (zmiany w odczuwaniu emocji, myśleniu, funkcjach autonomicznych lub braku ruchu).
– Napady o nieznanym początku, czyli takie, w których nie jest on zidentyfikowany. Najczęściej występują tutaj napadu toniczno-kloniczne, a w przypadku napadów niemotorycznych, całkowity brak ruchu.
Przyczyny rozwoju padaczki – genetyczne i nie tylko
Tych przyczyn, niestety, jest bardzo wiele. Tak jak zaznaczono na wstępie, nawet w 30-40% za jej rozwój odpowiadają czynniki genetyczne. Do tej pory odkryto powiązanie około 1000 genów z rozwojem padaczki. Geny te podzielono na kategorie, w zależności od tego, czy padaczka jest głównym objawem, czy jest objawem towarzyszącym innym zaburzeniom neurorozwojowym lub nieprawidłowościom ogólnoustrojowym.
Choroby, w której padaczka jest jednym z głównych objawów, mogą przybierać różną postać, od łagodnej rodzinnej padaczki dziecięcej (BFIS) po postać bardzo ciężką, taką jak zespół Dravet lub wczesna dziecięca encefalopatia padaczkowa (EIEE). Napady padaczkowe mogą towarzyszyć zaburzeniom (m.in. stwardnienie guzowate, holoprosencefalia, lizencefalia z hipoplazją móżdżku), w których w badaniu MRI mózgu widoczne są różne nieprawidłowości.
Często rozwój padaczki może być spowodowany chorobami metabolicznymi, takimi jak wrodzone zaburzenie glikozylacji, niedobór koenzymu Q10 czy biotynidazy, hipokalcemia oraz niedobór antykwityny (padaczka zależna od pirydoksyny). Wpływ na jej pojawienie się może mieć przebieg różnych chorób (zespół Zellwegera, dystrofia mięśniowa lub zespół Jouberta).
Najczęstszymi genami związanymi z rozwojem padaczki są geny kodujące kanały jonowe, do których zaliczamy kanały sodowe (np. SCN1A), potasowe (np. KCNA2) czy wapniowe (np. CACNA1A). Warianty w tych genach mogą odpowiadać za łagodny lub ciężki przebieg choroby. Co ważne, rodzaj posiadanego wariantu genetycznego może mieć wpływ na funkcjonowanie kanału jonowego i, tym samym, na prezentowany fenotyp. W przypadku genu SCN1A występują zarówno patogenne warianty typu LoF (warianty, które powodują utratę funkcji kanału, związane np. z rozwojem zespołu Dravet, uogólnioną padaczką z napadami gorączkowymi plus (GEFS+)), jak i GoF (warianty, które powodują nadmierną funkcję kanału, związane m.in. z rozwojem encefalopatii rozwojowej i padaczkowej (DEE)).
Za rozwój padaczki odpowiadają też zmiany w genach kodujących m.in. receptory (GABA), enzymy, transportery komórkowe, białka cytoszkieletu oraz inne, których funkcja nie została w pełni poznana. Odmienne jest leczenie w zależności od typu, ponieważ leki skuteczne u pacjentów z wariantami typu GoF, które hamują funkcję kanału sodowego (np. karbamazepina, fenytoina) mogą pogarszać stan pacjentów z wariantami typu LoF.
Padaczka może mieć także inne podłoże, niezwiązane z czynnikami genetycznymi (chociaż niektóre z tych przyczyn również mogą mieć składnik genetyczny):
– Padaczki związane z nieprawidłowościami strukturalnymi mózgu, które mogą być wrodzone lub nabyte i wynikać z urazu nabytego jeszcze w wieku prenatalnym lub późniejszym (ale również ze zmian genetycznych).
– Napady padaczkowe będące wynikiem zmian w funkcjonowaniu układu autoimmunologicznego, które mogą wystąpić u osób z chorobą autoimmunologiczną (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Gravesa-Basedowa, zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba Crohna czy w przebiegu choroby nowotworowej).
– Padaczki połączone z rozwojem chorób zakaźnych, takich jak gruźlica, toksoplazmoza czy wirusowe zapalenie mózgu.
GENY A ODPOWIEDŹ NA LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Co ciekawe, czynniki genetyczne mogą się też wiązać z określoną odpowiedzią na leki wykorzystywane w „walce” z epilepsją. Dostępne metody leczenia padaczki obejmują stosowanie leków przeciwpadaczkowych (ang. Antiepileptic drugs, AED), zabiegi chirurgiczne, dietę oraz neurostymulację. Jednak najczęściej w jej leczeniu stosuje się wspomniane leki przeciwpadaczkowe o różnym mechanizmie działania.
– Stosowane leki odpowiadają głównie za kontrolę napadów, jednak u wielu pacjentów są one nieskuteczne. U niektórych osób mogą nawet potęgować objawy lub wywoływać działania niepożądane. Odpowiedzialne są za to między innymi czynniki genetyczne, które wpływają na różnice międzyosobnicze w odpowiedzi na leki przeciwpadaczkowe. Nauką badającą, w jaki sposób różnice genetyczne wpływają na odpowiedź na lek zarówno pod względem skuteczności, jak i występowania działań niepożądanych, jest farmakogenomika.
– Obecnie wiadomo, że aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP) jest związana z metabolizmem wielu leków. Polimorfizmy genu kodującego enzymy CYP mogą zmieniać ich aktywność, wpływając w ten sposób na stężenie AED w surowicy i prowadzić do toksyczności leku. Przykładem może być tutaj fenytoina (lek przeciwpadaczkowy pierwszej generacji), która jest metabolizowana głównie przez CYP2C9 i CYP2C1. Osoby posiadające polimorfizm w genie CYP2C9 mają znacznie zmniejszoną aktywność enzymu, co przyczynia się do wolniejszego metabolizmu fenytoiny. Skutkuje to wyższymi stężeniami tego związku w surowicy i ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.
– Najlepiej zbadanymi i udokumentowanymi polimorfizmami są: CYP2C8*2 i CYP2C9*3. Jednak pomimo dostępnych dowodów, badania farmakogenetyczne na obecność wariantów CYP2C9 nie są rutynową praktyką przed rozpoczęciem leczenia. Zazwyczaj stosuje się standardowe podejście, oparte o monitorowanie poziomu i klinicznych objawów toksyczności leku w surowicy.
– Polimorfizmy genów kodujących enzymy cytochromu P450 są jednymi z wielu, które zostały opisane i które mogą mieć wpływ na metabolizm AED czy występowanie działań niepożądanych.
– Warianty genetyczne mogą zmienić odpowiedź na leki przeciwpadaczkowe zarówno na poziomie farmakokinetycznym (np. polimorfizmy w genach zaangażowanych w metabolizm leku), jak i na poziomie farmakodynamicznym (np. polimorfizmy w genach kodujących kanały jonowe w mózgu, które są miejscem docelowym działania AED).
– Wpływ na odpowiedź na leki mają również warianty w genach zwiększających ryzyko wystąpienia padaczki oraz takich, które wpływają na ekspresję enzymów i innych cząstek zaangażowanych w rozwijanie lekooporności i występowanie działań niepożądanych.
W CZYM POMOŻE ZNAJOMOŚĆ GENETYCZNEGO PODŁOŻA PADACZKI LUB ZWIĄZANYCH Z NIĄ CHORÓB
Warto pamiętać, że zdiagnozowanie padaczki nie zawsze tłumaczy przyczynę jej wystąpienia, a poznanie jej jest kluczowe w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, szczególnie jeżeli u jej podłoża może leżeć choroba metaboliczna. Wówczas leki przeciwpadaczkowe mogą pomóc w kontroli napadów, jednak nie wyleczą przyczyny. Znajomość przyczyny wystąpienia padaczki może pomóc lekarzowi w doborze odpowiednich leków, częstotliwości ich stosowania czy podjęcia decyzji o zmianie terapii lub zastosowaniu leczenia niefarmakologicznego.
Jednym ze sposobów na poznanie genetycznego podłoża występowania padaczki jest wykonanie badania genetycznego WES (ang. Whole Exome Sequencing), którego zakres obejmuje zsekwencjonowanie wszystkich genów, także tych powiązanych z rozwojem padaczki i wykrycie w nich zmian potencjalnie patogennych, mogących leżeć u podstaw rozwoju tej choroby.
Badanie WES w celach diagnostycznych znajdziesz tutaj.
Badanie WES 1+2 (TRIO) w celach diagnostycznych znajdziesz tutaj.
