wstecz

01.09.2022

Autyzm a geny. Genetyczne podłoże autyzmu

„Czy autyzm jest determinowany genetycznie?” - z tym pytaniem spotykamy się często w naszej działalności. Postanowiliśmy na nie odpowiedzieć w kompleksowy, a jednocześnie zwięzły sposób. Odpowiemy też na pytania, czym autyzm jest, jakie mogą być jego objawy i jak rozpoznać autyzm.

Co to jest autyzm?
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) stanowią całościowe, rozległe zaburzenie rozwoju, należące do grupy zaburzeń neurorozwojowych o wczesnym początku. Słowo „autystyczny” i „autyzm” wywodzi się z greckiego słowa „autós” oznaczającego „sam”. Spektrum rozumiemy natomiast jako występowanie u osób z tym zaburzeniem różnego nasilenia zachowań i cech powiązanych z autyzmem. Zaburzenie to wymaga możliwie wczesnej diagnozy i wprowadzenia właściwych działań terapeutycznych w zakresie rehabilitacji, korekcji i kompensacji zaburzonych funkcji.

Objawy autyzmu
Objawy ze spektrum autyzmu ujawniają się zwykle u dziecka przed osiągnięciem trzeciego roku życia. Chociaż przebieg i nasilenie objawów tego zaburzenia mogą być zróżnicowane, zostały one zebrane w tzw. triadę autystyczną, która obejmuje:

– ograniczoną zdolność tworzenia relacji z innymi ludźmi i uczestniczenia w interakcjach społecznych;
– zaburzoną umiejętność komunikowania się;
– schematyzm, ograniczoną ilość aktywności i zainteresowań połączoną z brakiem wyobraźni.

Główne objawy ze spektrum autyzmu w zakresie interakcji społecznych to: ograniczone zainteresowanie innymi ludźmi, problemy w inicjacji kontaktu z innymi dziećmi, brak chęci uczestnictwa w zabawach grupowych, brak umiejętności naśladowania zachowania innych osób, brak typowych reakcji na zainteresowanie i pochwały okazywane przez inną osobę, nie dzielenie się z innymi ludźmi zainteresowaniami, przeżyciami oraz brak umiejętności tworzenia bliskich relacji. Osoby w spektrum autyzmu mają upośledzoną zdolność interakcji z innymi ludźmi już w 1-2 roku życia. Trudności mogą dotyczyć zrozumienia i używania komunikatów werbalnych oraz niewerbalnych. Główne trudności dotyczą rozumienia funkcji komunikacji, dzieci w spektrum autyzmu często nie komunikują własnych potrzeb, nie rozumieją intencji komunikowania się z otoczeniem. W zakresie komunikacji niewerbalnej dzieci z diagnozą autyzmu często nie potrafią utrzymywać kontaktu wzrokowego, rozpoznawać emocji z mimiki twarzy, słaba jest także ich mimika, niezrozumiałe mogą bywać także gesty i mowa ciała. Zaburzenia zachowania związane z autyzmem to natomiast głównie powtarzalne, stereotypowe ruchy. Mogą one obejmować proste czynności, takie jak kołysanie, machanie rękami, powtarzanie słów lub dźwięków (echolalia). Osoby z ASD cechują się także niechęcią do zmian i przywiązaniem do schematów, planów oraz bardzo wąskim zakresem zainteresowań.

Jak rozpoznać autyzm?
Rozpoznanie objawów ze spektrum autyzmu opiera się na zidentyfikowaniu zaburzeń w obszarze cech należących do triady autystycznej. Za pierwsze objawy ze spektrum autyzmu, widoczne już w pierwszym półroczu życia uznaje się m.in. ograniczony kontakt wzrokowy, brak reakcji na otoczenie i zainteresowania innymi ludźmi, ubogą mimikę oraz brak uśmiechu. W drugim półroczu życia dziecka jako objawy mogące świadczyć o autyzmie wymienia się: brak reakcji na imię, brak umiejętności wskazywania palcem, nieumiejętność dzielenia pola uwagi, ubogą wokalizację i gaworzenie lub ich brak, niechęć do bycia na rękach, przytulania, czy też opóźniony lub nieprawidłowy rozwój ruchowy. W okresie pomiędzy pierwszym a drugim rokiem życia za możliwie związane ze spektrum autyzmu należy uznać cechy takie jak: brak jakichkolwiek gestów, brak podążania wzrokiem za przedmiotami, brak umiejętności zabawy polegającej na udawaniu wybranych czynności np. karmienie lalki, brak umiejętności wypowiadania słów w odpowiednim kontekście. Do 3 roku życia warto zwrócić także uwagę na cechy takie jak: unikanie kontaktu wzrokowego, stale samotną zabawę, opóźniony rozwój mowy, niechęć do zmian codziennej rutyny, stereotypowe ruchy, wąski zakres zainteresowań oraz nietypowe reakcje na dźwięki, światło, zapachy np. płacz, zakrywanie uszu.
Chociaż istnieje wiele cech i objawów określanych jako typowe dla spektrum autyzmu, konieczne jest podkreślenie, że manifestacja objawów u chorych może być różna. Nie zawsze u osób z zaburzeniem wystąpią wszystkie cechy charakterystyczne ze spektrum autyzmu. Jednak w przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów u dziecka, warto skonsultować się ze specjalistą, psychiatrą bądź psychologiem w celu w celu wykonania właściwych testów diagnostycznych oraz ewentualnego postawienia diagnozy.

Przyczyny autyzmu – środowiskowe czy genetyczne?
Zgodnie z aktualnymi danymi opublikowanymi przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) zaburzenia ze spektrum autyzmu występują u 1 na 100 dzieci. Przyczyny ich rozwoju nie są całkowicie znane, jednak zgodnie z obecnym stanem wiedzy, na rozwój autyzmu mają wpływ zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne. Wśród czynników związanych z wyższą częstością występowania autyzmu wyróżniano m.in. posiadanie rodzeństwa z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, wystąpienie pewnych chorób genetycznych (np. stwardnienie guzowate), starszy wiek rodziców w momencie poczęcia, komplikacje okołoporodowe czy też stany chorobowe występujące u rodziców. W wielu przypadkach etiologia występowania zaburzeń nie jest jednak jasna. Badania wskazują, że ponad 50% przypadków autyzmu ma podłoże dziedziczne. 

Czasem autyzm ma podłoże genetyczne w jednym genie, a czasem – w wielu genach
U ponad 10% przypadków, w których autyzm ma podłoże genetyczne, ryzyko rozwoju choroby wynika z występowania pojedynczych, rzadkich wariantów molekularnych o wysokiej penetracji (cecha jednogenowa). Należy zaznaczyć, że zgodnie z publikacjami naukowymi, genetyczne ryzyko wystąpienia autyzmu w większości przypadków związane jest z występowaniem wariantów zlokalizowanych w różnych genach, które z osobna charakteryzuje niewielki wpływ, jednak ich działanie w połączeniu może skutkować występowaniem zaburzeń ze spektrum autyzmu (cecha wielogenowa). Innymi słowy, u części osób występuje genetyczna podatność na autyzm. Tego typu zmiany są zlokalizowane w genach o tzw. niepełnej penetracji, co oznacza, że nie u każdego spowodują wystąpienie danej cechy/objawu.  

Autyzm a choroby towarzyszące o podłożu genetycznym
Komplikacje w identyfikacji genów związanych z podwyższonym ryzykiem autyzmu wynikają również z tego, że autyzm może występować jako jednostka izolowana (bez dodatkowych objawów i chorób) lub jako objaw towarzyszący w złożonym zespole chorobowym. Cechy autystyczne mogą stanowić objaw towarzyszący w chorobach metabolicznych, takich jak fenyloketonuria, homocystynuria, zaburzenia cyklu mocznikowego czy też choroba Wilsona. Są także obserwowane w wielu chorobach neurorozwojowych wraz z niepełnosprawnością intelektualną czy padaczką. Aktualnie badania naukowe wskazują, że liczba znanych genów związanych z objawami klinicznymi ze spektrum autyzmu przekroczyła wartość 1000. W badaniu genetycznym WES (ang. Whole Exome Sequencing) można przeanalizować je wszystkie na raz, zwiększając przez to szanse na zidentyfikowanie przyczyny zaburzenia. Warto także zaznaczyć, że intensywne prace naukowe dostarczają stale nowych dowodów w zakresie etiologii autyzmu, dzięki czemu wykrywane są kolejne geny związane z jego rozwojem.
W niedawno opublikowanym artykule w czasopiśmie Nature Genetics naukowcy dowiedli, że ujawnienie się zaburzeń ze spektrum autyzmu ma związek ze zmiennością genetyczną w obrębie 72 genów. W tym samym badaniu wykazano, że fenotyp obejmujący zarówno zaburzenia ze spektrum autyzmu, jak i opóźnienie w rozwoju, związany jest już ze zmianami w 373 genach (Fu J.M. i in., 2022; PMID: 35982160). Z kolei w badaniu Zhou X. i in. (2022; PMID: 35982159) obejmującym jak dotąd największą liczbę osób ze spektrum autyzmu, związek z fenotypem wykazano dla 60 genów. Wśród nich pojawiło się 5 nowych genów: NAV3, ITSN1, MARK2, SCAF1 i HNRNPUL2, niewiązanych wcześniej z autyzmem. 

Zmiany dziedziczne czy de novo?
Ze względu na wysoką dziedziczność autyzmu, naukowcy podkreślają istotność uwzględniania w badaniach na dużą skalę zmian dziedzicznych. Szacuje się, że zmiany de novo (niewystępujące u rodziców) wyjaśniają zaledwie ok. 2% zmienności genetycznej odpowiedzialnej za zaburzenia ze spektrum autyzmu. Warto zaznaczyć, że większość wykonanych we wcześniejszych latach wielkoskalowych badań genetycznych skupiało się właśnie na zmianach de novo, a zmiana podejścia naukowego może rzucić nowe światło na genetyczne podstawy autyzmu w nadchodzących latach. 
W ostatnim czasie podkreśla się także fakt, że status zdrowotny przyszłych rodziców, a przede wszystkim matki, ma znaczenie dla prawidłowego rozwoju potomstwa. Taką korelację oceniono w badaniu Sadik Aws i in. (2022; PMID: 35654906), gdzie przeanalizowano związek pomiędzy występowaniem u rodziców nieswoistego zapalenia jelit (ang. Inflammatory bowel disease; IBD), w tym choroby Leśniowskiego i Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelit a rozwojem autyzmu u dzieci. Wyniki badań dowiodły, że występowanie IBD u rodziców (szczególnie matek) jest istotnie statystycznie związane z rozwojem autyzmu u dziecka. Innymi słowy, rodzice chorzy na IBD częściej posiadają dzieci, u których rozwijają się zaburzenia ze spektrum autyzmu. Etiologia obydwu chorób nie została do tej pory wyjaśniona, jednak kolejny wniosek płynący z badania może dostarczyć cennych informacji na ten temat. Mianowicie – potwierdzono związek genetycznej podatności matki na IBD z autyzmem u dziecka, co może sugerować wpływ genotypu matki na środowisko prenatalne oraz warunki wewnątrzmaciczne, a te z kolei na rozwój dziecka. Zbadanie mechanizmów stojących za tymi odkryciami może pomóc w poznaniu przyczyn rozwoju autyzmu. 

Które badanie genetyczne jest zalecane w diagnostyce genetycznych przyczyn autyzmu? 
Badanie genetyczne WES (ang. Whole Exome Sequencing) może pozwolić na identyfikację genetycznej przyczyny występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu. Dzięki temu lekarz może postawić konkretną i trafną diagnozę ze wskazaniem konkretnej jednostki chorobowej związanej z występującymi u dziecka objawami. Ze względu na bardzo dużą liczbę znanych genów, których warianty mogą skutkować występowaniem chorób i zaburzeń ze spektrum autyzmu, najlepszym badaniem diagnostycznym w tym kierunku jest właśnie badanie WES. Jeśli chcesz zapoznać się z ofertą IMAGENE.ME w zakresie badań WES, odwiedź tę stronę. Odpowiednim badaniem diagnostycznym jest badanie genetyczne im.Diagno WES w optymalnym wariancie 1+2 z osobą badaną i rodzicami.

Co będziesz mógł zrobić, gdy poznasz genetyczne podłoże autyzmu?
Oprócz możliwości postawienia trafnej diagnozy, poznanie genetycznego podłoża zaburzenia może także wiązać się z możliwością wprowadzenia indywidualnie dopasowanej, ukierunkowanej terapii. Rodzaj leczenia oraz jego ewentualną zmianę po otrzymaniu wyniku należy skonsultować z genetykiem klinicznym oraz lekarzem prowadzącym. Naturalnie, czasem wprowadzenie zmian w terapii na podstawie zidentyfikowanej jednostki chorobowej nie jest obecnie możliwe. Badanie, które wykonuje się raz na całe życie, daje szanse na to, że dzięki śledzeniu postępów w nauce będzie to jednak możliwe w przyszłości. Ponadto, już samo poznanie konkretnego genetycznego podłoża objawów może pozwolić na identyfikację dodatkowych obszarów zdrowia dziecka, na które należy zwrócić uwagę, np. w sytuacji, gdy wiadomo, że dana choroba genetyczna związana jest z szeregiem innych nieprawidłowości, które mogły być do tej pory niewykryte. Wykonanie badania WES w układzie rodzinnym (dziecko wraz z rodzicami) pozwala na określenie ryzyka choroby u przyszłego potomstwa.  

Wykorzystane źródła:  

  • https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/autism-spectrum-disorders  
  • Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. PMID: 30804558  
  • Rare coding variation provides insight into the genetic architecture and phenotypic context of autism. PMID: 35982160  
  • Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes. PMID: 35982159  
  • Parental inflammatory bowel disease and autism in children. PMID: 35654906